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（）文章编号：００７－４２８７２０１９０６－１０９８－０３１
，ＣＮｈｉｎＪＬａｂＤｉａｎ，Ｊｕｎｅ２０１９，Ｖｏｌ２３，ｏ．６ ｇ普美显增强磁共振与甲胎蛋白结合
探讨肝癌相关性的研究现状
田 猛，李开锋，杨均兴，戴 东钟国辉，
（）广东医科大学附属医院，广东湛江５２４００１
原发性肝癌（Ｈｅｐ
ａｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）［１］
是全球发病率位居第五的恶性肿瘤，我国肝癌死亡率更是占全
球约４５％。当肝癌患者出现症状时，往往已经到了进展期或晚期，此时，手术难度大，风险高，治疗效果不佳。因此肝癌的早期诊断尤为重要，目前早期筛查肝细胞癌（Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）的常用肿瘤标志物仍是甲胎蛋白（ＡＦＰ），对于大部分ＨＣＣ患者，能通过检测ＡＦＰ而得到诊断，
但是，ＦＰ对ＨＣＣ的敏感性及特异性并不很高，存在部分ＡＦＰ假阴性或者假阳性，此现象在小肝癌更是多见。ＡＦＰ结合普美显（Ｇｄ－ＥＯＢ－Ｄ
ＴＰＡ）增强ＭＲ，对ＨＣＣ高危患者，尤其是长期肝硬化患者，能够减少肝癌的漏诊率，早期诊断，提高肝癌手术成功率。 甲胎蛋白（ＡＦＰ）
ＡＦＰ是一种主要来源于胚胎肝细胞的糖蛋白，
属于白蛋白家属［
２］
。在胚胎血液循环中能检测到高浓度ＡＦＰ，于妊娠３０周，达到高峰并开始逐渐下降，一般至出生后２－３个月，ＡＦＰ被白蛋白取代，血液中浓度降至极低，大概约１周岁时，接近成人ＦＰ浓度（低于３０μｇ
／Ｌ）。在成人，大部分ＡＦＰ的升高提示机体出现非正常生理改变，肝癌、妊娠、肝
炎及生殖细胞肿瘤等都会引起ＡＦＰ升高［３］。非肝癌引起的ＡＦＰ升高往往为一过性，
且最高不超过００ｎｌ／ｍｌ，当ＡＦＰ值升高超过４００ｎｌ／ｍｌ或良性肝病经治疗后谷丙转氨酶和谷草转氨酶已下降但
ＦＰ仍高时需考虑合并有肝癌的产生［４］
。因此临床上ＡＦＰ阳性应高度警惕肝癌的产生。
．１ ＡＦＰ与ＨＣＣ发病机制的研究
ＡＦＰ在机体内有免疫抑制、诱导Ｔ淋巴细胞凋亡、作为生长调节因子的双向调节功能、运输功能重要的生理功能等。ＨＣＣ的产生与其免疫抑制及诱
导Ｔ淋巴细胞凋亡等功能密切相关［５］
。从ＤＮＡ层
面，国内学者宋光等研究发现胚胎时期为了保护胎儿免受母体免疫攻击，ＡＦＰ ｍＲＮＡ增强子处于激活状态，在胎儿出生前能大量翻译合成ＡＦＰ；
而胎儿出生后，ＡＦＰ
ｍＲＮＡ沉默子激活，抑制ＡＦＰ的合成。当成人发生ＨＣＣ时，机体ＡＦＰ
ｍＲＮＡ增强子再次激活，帮助ＨＣＣ细胞逃避机体免疫［６］。从
分子层面，池诏丞等［７］
研究发现ＡＦＰ通过抑制树突
状细胞（ＤＣ）的成熟来帮助ＨＣＣ逃避机体免疫，而此过程是ＡＦＰ诱导ｐ３８－ＭＡＲＫ和ｃａｓｐ
ａｓｅ－３的表达实现；Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｍ等研究认为ＡＦＰ抑制ＤＣ细胞成熟，使其分泌白介素－１２（ＩＬ－１２）减少，间接抑制自然杀伤细胞（ＮＫ）的功能来帮助ＨＣＣ逃避免疫［８］
；Ｍｉｚｅｊｅｗｓｋｉ Ｇ Ｊ等认为ＡＦＰ能轻度刺激机体免疫系统反应，发挥抗肿瘤作用，但其更强的作用是改变ＣＤ４＋Ｔ细胞和ＣＤ８＋Ｔ细胞的比例来帮助
ＨＣＣ逃避免疫［９］
。．
２ ＡＦＰ阳性临界值ＡＦＰ目前临床上的诊断标准为：放射免疫电泳ＡＦＰ正常值≤２５ｎｇ
／ｍｌ，放射免疫分析ＡＦＰ正常值：≤２０ｎｇ／ｍｌ，酶联免疫法ＡＦＰ正常值：≤２５ｎｇ
／ｍｌ
。据国内外学者研究认为，其敏感度及特异度都不高，特别对于小肝癌的敏感度和特异度将进一步降低。国内学者杨颖等认为：ＡＦＰ＞２０ｎｇ
／ｍｌ，其敏感度为４０％－６５％，特异度为７６％－９
６％［１０］
。也有学者对早期肝癌的ＡＦＰ最佳血清临界值持不同意见，ＡＨＮ等的研究认为以ＡＦＰ值为１７．４ｎｇ
／ｍｌ作为血清临界值，能增加其敏感度，减少漏诊率［１１］
；侯玉丽等的研究中则认为以１５．３ｎｇ
／ｍｌ作为ＡＦＰ的血清临界值更加适合中国人肝癌患者的诊断标准［
１２］
；ＺＨＡＮＧ等的研究中提出最佳ＡＦＰ血清临界值应
是１０．９ｎｇ
／ｍｌ，而且较之ＤＣＰ和ＡＦＰ－Ｌ３％对早期肝癌诊断的敏感度更佳［
１３］
。．３ ＡＦＰ异质体
随着近年来对ＡＦＰ的进一步研究，不少学者发现ＡＦＰ存在多种亚型。有学者通过其与小扁豆凝集素（Ｌｅｎｓ ｃｕｌｉｎａｒｉｓ ｌｅｃｔｉｎ，ＬＣＡ）的不同结合能力而分为ＬＣＡ结合型（ＡＦＰ－Ｌ３）和ＬＣＡ非结合型（ＡＦＰ－Ｌ１、ＡＦＰ－Ｌ２）。血清ＡＦＰ－Ｌ１浓度的升高多Ａ１１Ａ４Ａ１１中国实验诊断学 ２０１９年６月 第２３卷 第６期
见于肝炎、肝硬化等良性肝病，ＡＦＰ－Ｌ２的升高多见于卵黄囊肿瘤及孕妇，而ＡＦＰ－Ｌ３的升高与原发性肝癌密切相关［１４］
。于２００５年，ＡＦＰ异质体（ＡＦＰ－Ｌ３）已获ＦＤＡ批准并应用于临床上肝癌的诊断，
其阳性界定值为ＡＦＰ－Ｌ３％≥１０％［１５］
。林清华等学者研究中认为血清总ＡＦＰ值在２０－４００ｎｇ
／ｍｌ区间时，ＡＦＰ－Ｌ３对肝癌诊断的敏感度及特异度分别为：６１．４％和９４．０％；而血清总ＡＦＰ值在２０－２００ｎｇ／ｍｌ区间时，ＡＦＰ－Ｌ３对肝癌诊断的敏感度与总ＡＦＰ值介于２００－４００ｎｇ／ｍｌ时对肝癌诊断的敏感度相仿，但是前者的特异度更高。通过Ｙｏｕｄｅｎ指数及
ＡＵＣ值，该学者认为血清总ＡＦＰ值介于２０－４００ｎｇ
／ｍｌ时，ＡＦＰ－Ｌ３％最具诊断效能的临界值为１２．８％［１
６］
。１．４ ＡＦＰ与肝癌大小的关系
对于ＡＦＰ与肝癌的大小是否存在一定的关系，国内外学者研究中存在相互矛盾的结论。少部分学者认为ＡＦＰ值与ＨＣＣ的大小甚至是病灶数目和
其分期在一定程度上具有相关性；大部分学者的研究中则认为ＡＦＰ值与ＨＣＣ的大小及分期并无相
关性［１７］
。随着ＡＦＰ异质体的进一步研究发现，ＨＣＣ患者中ＡＦＰ－Ｌ３％与肿瘤直径相关，为正相关关系；但是受ＡＦＰ－Ｌ１与ＡＦＰ－Ｌ２的影响，ＨＣＣ直径大小与与血清总ＡＦＰ值并无高度相关性［１
８］
。１．
５ ＡＦＰ辅助肝癌术后评估大部分学者均认为术前ＡＦＰ高表达预示ＨＣＣ
愈后较差。毕新宇等［１９］
学者通过下面几点阐明观点：（１）
术前ＡＦＰ高的ＨＣＣ患者并发脉管癌栓或肿瘤远处转移风险高；（２）术前ＡＦＰ高提示肿瘤体积较大，手术难度大，术中出血多；（３）大部分ＡＦＰ阳性ＨＣＣ患者具有中重度肝硬化及Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇ
ｈ Ｂ级等较差的肝脏背景。（４）ＡＦＰ除了能帮助ＨＣＣ细胞逃避机体免疫攻击外，还能促进肿瘤细胞增殖及远处转移。
２ 普美显（Ｇｄ－ＥＯＢ－Ｄ
ＴＰＡ）普美显是目前临床上用于ＨＣＣ诊断最新的靶向磁共振成像对比剂，由德国拜耳医药保健有限公司生产。普美显有传统ＭＲ造影剂动态增强功能特点外，其肝胆特异期显象功能大大提高肝癌的诊断效能，对于小肝癌及与良性肝硬化结节的鉴别诊断有独特优势。其投入临床使用大大减少了ＨＣＣ的漏诊率，提高检出率及确诊率，为ＨＣＣ患者争取最佳手术治疗时机。
２．１ Ｇｄ－ＥＯＢ－Ｄ
ＴＰＡ工作原理—１０９
９—Ｇｄ－ＥＯＢ－Ｄ
ＴＰＡ通过静脉给药［２０］
，依赖其特殊化学结构，迅速随血流分布到肝脏各处细胞外间隙
并达到平衡状态，注射造影剂后前段时间与传统ＭＲ造影剂具有相同的动态增强功能，
可动态观察ＨＣＣ细胞增强过程，最后通过肝脏排泄。给药后大概２０分钟，５０％造影剂通过正常肝细胞膜表面的有机阴离子转运多肽（ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｉｏｎ－ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ ｐｏｌ－ｙ
ｐｅｐｔｉｄｅ，ＯＡＴＰ）进入细胞内，并可滞留长达２４ｈ，此为肝胆特异期。此期ＨＣＣ典型影像学表现为ＨＣＣ细胞因缺乏正常肝细胞膜ＯＡＴＰ结构不能吸收Ｇｄ－ＥＯＢ－ＤＴＰＡ表现为相对低信号，正常肝细胞则表现为相对高信号。２４ｈ内进入肝细胞的Ｇｄ－ＥＯＢ－Ｄ
ＴＰＡ通过胆道面肝细胞膜上的多耐药蛋白载体进入胆道系统，随胆汁排入肠道。Ｇｄ－ＥＯＢ－ＤＴＰＡ主要通过肝脏和肾脏排泄，两者存在竞争性抑制作用，肝肾功能正常情况下，两者排泄率基本各为５０％，一种排泄途径出现障碍时，另一种途径可完全代偿，２４ｈ血浆中Ｇｄ－ＥＯＢ－ＤＴＰＡ能基本排除体外。
２．２ Ｇｄ－ＥＯＢ－Ｄ
ＴＰＡ辅助肝癌的诊断Ｇｄ－ＥＯＢ－Ｄ
ＴＰＡ不仅提供血管变化信息，也提供肝细胞功能信息。Ｒｉｃｃａｒｄｏ Ｉｎｃｈｉｎｇｏｌｏ等研究认为从正常肝细胞逐渐演变为肝细胞异型增生结节（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｄｙｓｐｌａｓｉａ ｎｏｄｕｌｅ），最后成为ＨＣＣ细胞的过程中，其有一个典型生物学行为；通过Ｇｄ－ＥＯＢ－ＤＴＰＡ增强ＭＲ可观察到高度非典型结节（ＨＧＤＮ）的门静脉血供较正常肝细胞组织逐渐减少，肝动脉血供逐渐增多；此外肝细胞膜上ＯＡＴＰ
结构逐渐减少，在肝胆期时呈现相对低信号［
２１］
。此种生物学行为在癌变后肝细胞表现更典型，Ｇｄ－ＥＯＢ－Ｄ
ＴＰＡ增强ＭＲ在小于２ｃｍ的小肝癌中仍能捕捉到而作出诊断。
被正常肝细胞摄取的５０％Ｇｄ－ＥＯＢ－ＤＴＰＡ最后通过胆道系统排泄，根据这一特性，在肝胆特异期可进行Ｔ１加权的ＭＲＣＰ成像，清晰显示肝内外胆道系统结构，以及为胆系疾病诊断提供更有力证
据［
２
２］。２．３ Ｇｄ－ＥＯＢ－ＤＴＰＡ的不足ＴＡＭＡＤＡ Ｔ等对Ｇｄ－ＥＯＢ－Ｄ
ＴＰＡ的进一步研究提出了其存在的不足［２
３］：（１）
对于部分非肿瘤病变的重大肝病患者或非肝细胞来源的Ｇｄ－ＥＯＢ－ＤＴＰＡ增强ＭＲ在肝胆期同样表现为相对低信号；（２）肝细胞摄取Ｇｄ－ＥＯＢ－ＤＴＰＡ处于持续动态过程，无真正平衡期，难以达到肝细胞内Ｇｄ－ＥＯＢ－ＤＴ－—１１０
０—Ｐ
Ａ饱和状态；（３）对于肝功能异常或来源于肝胆疾病导致的高胆红素血症患者，肝细胞信号程度降低。３ 小结
我国大部分原发性肝癌患者多见于肝炎肝硬化发展形成，ＡＦＰ作为广泛用于筛选肝癌的肿瘤指标，仍具有重要意义。虽然ＡＦＰ诊断肝癌的敏感性及特异性不高，受到妊娠、急慢性肝炎、生殖腺肿瘤和胃肠道肿瘤等疾病影响出现假阳性，同时也存在来自基因表达方面的差异而出现的假阴性；在检测血ＡＦＰ值的同时行普美显ＭＲ检查，通过普美显的肝胆特异期能够进一步准确诊断ＡＦＰ假阴性肝
癌（特别是直径小于１ｃｍ的微小肝癌），同时也能进一步排除ＡＦＰ假阳性非肝癌疾病。此有助于早期肝癌早期诊断，合理选择恰当的手术时机与手术方式，并拟定更合理的治疗方案，增加患者的治愈率。
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ｐｈａｓｅ ｄｅｔｅｃ－ｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｌｅ ｌｅａｋ ａｆｔｅｒ ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ ｓｕｒｇｅｒｙ：ｖａｌｕｅ ｏｆ Ｇｄ－ＥＯＢ－ＤＴＰＡ－ｅｎｈａｎｃｅｄ ＭＲ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ［Ｊ］．Ａｂｄｏｍ Ｉｍａｇｉｎｇ，２０１２，３７（５）：７
９５．［２３］Ｔａｍａｄａ Ｔ，Ｉｔｏ Ｋ，Ｕｅｋｉ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｌｏｗ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ
ｓｉｇｎ ｉｎｈｅｐａｔｉｃ ｈｅｍａｎｇｉｏｍａ：ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｐｉｔｆａｌｌ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ ｐｈａｓｅ ｏｆＧｄ－ＥＯＢ－ＤＴＰＡ－ｅｎｈａｎｃｅｄ ＭＲＩ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ［Ｊ］．Ｊ Ｍａｇｎ ＲｅｓｏｎＩｍａｇｉｎｇ
，２０１２，３５（４）：８５２．（收稿日期：２０１８－１１－２１
）
