(19)中华人民共和国国家知识产权局
*CN102180823A*
(10)申请公布号 CN 102180823 A(43)申请公布日 2011.09.14
(12)发明专利申请
(21)申请号 201110071152.7(22)申请日 2011.03.12
(71)申请人浙江华海药业股份有限公司
地址317024 浙江省临海市汛桥开发区(72)发明人向科 徐敏(51)Int.Cl.
C07D 207/16(2006.01)
权利要求书 1 页 说明书 4 页
(54)发明名称
一种精制脯氨酰胺的方法(57)摘要
本发明涉及一种精制脯氨酰胺的方法，包括以下步骤：(a)将脯氨酰胺粗品溶解于有机溶剂中，所述的脯氨酰胺粗品中含有氯化铵、脯氨酰胺盐酸盐或它们的混合物；(b)加入无机碱处理；(c)分离得到脯氨酰胺。本发明提供的精致脯氨酰胺的方法简单，得到产品含量和光学纯度高，非常适合于工业化生产。
CN 102180823 ACN 102180823 ACN 102180826 A
权 利 要 求 书
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1.一种精制脯氨酰胺的方法，包括以下步骤：(a)将脯氨酰胺粗品溶解于有机溶剂中，所述的脯氨酰胺粗品中含有氯化铵、脯氨酰胺盐酸盐或它们的混合物；(b)加入无机碱处理；(c)分离得到脯氨酰胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其中脯氨酰胺为L-脯氨酰胺、D-脯氨酰胺或它们的混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)所述的脯氨酰胺粗品按以下方法制备：将脯氨酸溶于甲醇、乙醇或异丙醇溶液中，滴加氯化亚砜进行反应，反应结束后蒸干溶剂得到相应的脯氨酸酯盐酸盐；将脯氨酸酯盐酸盐溶入甲醇、乙醇或异丙醇中，通入氨气或氨水，反应结束后蒸干溶剂得到脯氨酰胺粗品。
4.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)所述的有机溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚。
5.根据权利要求1的方法，其中步骤(b)所述的碱为：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂，碳酸钾，或上述任一种碱的水溶液。
6.根据权利要求1所述的方法，步骤(b)处理过程控制在0～10℃范围。7.根据权利要求1所述的方法，步骤(c)所述的分离包括过滤、萃取、蒸馏、结晶过程。
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说 明 书
一种精制脯氨酰胺的方法
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发明领域
[0001]
本发明涉及一种精制脯氨酰胺的方法。
背景技术
L-脯氨酰胺和D-脯氨酰胺都是重要的光学活性吡咯衍生物，具有优良的不对称源性能，在合成多肽化合物的端基部分的应用已越来越广泛。例如L-脯氨酰胺可以作为合成治疗糖尿病药物维格列汀的关键中间体，D-脯氨酰胺可用于抗肿瘤药物铂化合物(CDDP)、瑞莫比利(neuroleptic)等药物的合成。另外，这两种化合物还常被用作拆分剂和手性试剂。所以脯氨酰胺作为光学活性吡咯衍生物类的精细有机化工中间体，广泛应用于医药、农药、化学工业等领域。
[0003] 目前合成脯氨酰胺的路线主要有以下两种：[0004] 路线一：Kazumi等人(Journal of pharmaceutical Science，1991，Vol.80，No.9，837)报道使用苄基过氧酰氯把脯氨酸上的氨基进行保护，然后用叔丁基过氧酰氯处理形成酰氯，再与氨气反应形成酰胺，最后脱保护得到脯氨酰胺，反应路线如下所示：
[0002] [0005]
上述过程操作步骤较长，且用到贵重金属催化剂，不利于放大工业化生产。[0007] 路线二：采用价格较为低廉的脯氨酸为起始原料，通过将L-脯氨酸用氯化亚砜、甲醇处理得到中间体L-脯氨酰甲酯，再进行氨化得到L-脯氨酰胺的方法，该反应路线如下所示：
[0006] [0008]
路线二具备了步骤少、成本低的特点。但是在甲酯化过程中，反应形成的中间体实
际上形成的是L-脯氨酸甲酯盐酸盐。[0010] Franciszek等(Tetrahedron：Asymmetry，Vol.18，No.2007，2091-2098)将L-脯氨酸甲酯盐酸盐在乙酸乙酯溶液中用三乙胺处理，过滤除去三乙胺盐酸盐，再用减压蒸馏
[0009]
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说 明 书
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得到L-脯氨酸甲酯，游离后的L-脯氨酸甲酯再与氨气反应得到L-脯氨酰胺。该游离的过程需使用到三乙胺，成本较高，三废较重。并且有机碱三乙胺的碱性较弱，无法完全除去铵盐。
[0011] 刘超程等(化学试剂，2005，Vol.27，No.7，441-442)报道的用L-脯氨酸用甲醇、氯化亚砜处理得到L-脯氨酸甲酯盐酸盐，再向反应瓶中充入氨气，过滤除去铵盐，得到L-脯氨酸甲酯的甲醇溶液再与氨气反应，除去溶剂得到L-脯氨酰胺，最后用乙酸乙酯将其溶解，过滤除去按盐，析晶得到成品。宋书琴等(河北科技大学学报，2008，Vol.27，No.4，325-327)报道的用L-脯氨酸甲酯盐酸盐在异丙醇溶液中用氨气处理，过滤除去铵盐，再用苯和环己烷混合溶剂结晶。上述文献报道的方法中，由于铵盐在有机溶剂中溶解性较大，实际上很难通过过滤的方法完全除去，导致产品中仍含有大量的氯化铵。并且氯化铵作为强酸弱碱盐在醇的存在下会缓慢分解产生氯化氢、氨气：
[0012]
而脯氨酰胺(化合物3)由于邻位羧基的给电子效应，使邻位氨基碱性增强，从而很容易结合成盐的形式(化合物4)，造成产品的滴定含量下降，
[0013] [0014]
发明内容
本发明的目的是提供适合工业化生产的精制脯氨酰胺的方法，使脯氨酰胺产品的纯度符合要求。
[0016] 更具体而言，本发明提供了一种精制脯氨酰胺的方法，包括以下步骤：(a)将脯氨酰胺粗品溶解于有机溶剂中，所述的脯氨酰胺粗品中含有氯化铵、脯氨酰胺盐酸盐或它们的混合物；(b)加入无机碱处理；(c)分离得到脯氨酰胺。[0017] 步骤(a)所述的脯氨酰胺可以是L-脯氨酰胺、D-脯氨酰胺或它们的混合物。[0018] 脯氨酰胺的粗品可以参照背景技术路线二进行，合成路线如下所示：
[0015] [0019]
其中化合物2中的R优选为甲基、乙基或异丙基。[0021] 如本发明的实施例所述，制备脯氨酰胺粗品通常包括以下步骤：将脯氨酸溶于甲醇、乙醇或异丙醇溶液中，滴加氯化亚砜进行反应，反应结束后蒸干溶剂得到相应的脯氨酸酯盐酸盐；将脯氨酸酯盐酸盐溶入甲醇、乙醇或异丙醇中，通入氨气或氨水，反应结束后蒸干溶剂得到脯氨酰胺粗品。该粗品中包含有脯氨酰胺、脯氨酰胺盐酸盐及氯化铵。
[0020]
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说 明 书
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步骤(a)所述的有机溶剂为能够溶解脯氨酰胺，但与水不相溶的有机溶剂，优选为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚。[0023] 步骤(b)所述的无机碱为可以是氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾或上述任一种碱的水溶液，碱的用量优选为脯氨酸摩尔量的1.0～2.0倍。当使用碱的水溶液时，优选为高浓度的碱液。反应体系中生成的无机盐最终会形成饱和或过饱溶液，且过饱和溶液体系中的无机盐会以固体形式析出。加碱处理过程的温度控制在较低的温度较为有利，优选在0～10℃范围。
[0024] 步骤(c)所述的分离涉及过滤、萃取、蒸馏、结晶等常规的单元操作。[0025] 如本发明的具体实施例所示，本发明的操作过程如下：将脯氨酰胺粗品溶于有机溶剂中，加入浓的碱液中和，过滤析出的固体，分出水层，水层再次用有机溶剂提取，合并有机层，减压浓缩除去有机溶剂；加入乙酸乙酯重结晶得到高纯度的脯氨酰胺成品。[0026] 本发明提供的精致脯氨酰胺的方法简单，不容易消旋化，得到产品含量和光学纯度高，非常适合于工业化生产。具体实施方式[0027] 步骤1[0028]
实施例1：L-脯氨酸甲酯盐酸盐的制备。
[0030] 往反应釜中抽入甲醇500L，投入L-脯氨酸100公斤。搅拌冷却至0～-10℃，控温滴加氯化亚砜136公斤。滴毕，升温至回流1～2小时。减压浓缩甲醇得黄色油状物。[0031] 实施例2：D-脯氨酸甲酯盐酸盐的制备。[0032] 往反应釜中抽入甲醇500L，投入D-脯氨酸100公斤。搅拌冷却至0～-10℃，控温滴加氯化亚砜136公斤。滴毕，升温至回流1～2小时。减压浓缩甲醇得黄色油状物。[0033] 实施例3：D-脯氨酸乙酯盐酸盐的制备。[0034] 往反应釜中抽入乙醇500L，投入D-脯氨酸100公斤。搅拌冷却至0～-10℃，控温滴加氯化亚砜136公斤。滴毕，升温至回流1～2小时。减压浓缩乙醇得黄色油状物。
[0029] [0035] [0036]
步骤2
实施例4：L-脯氨酰胺的制备。
[0038] 将实施例1中得到的L-脯氨酸甲酯盐酸盐溶于甲醇400L，搅拌冷却至0～10℃，开始通入氨气反应，控温15～20℃，反应15小时。反应结束，减压蒸干甲醇。加入二氯甲
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说 明 书
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烷700L搅拌溶解，冷却至0～10℃。开始滴加浓的氢氧化钾溶液(75kg溶于45kg水中)抽干，滴毕，保温搅拌反应1小时。过滤除去无机盐。滤液分层，水层再用二氯甲烷提取两次，每次250L。合并有机层，减压蒸干二氯甲烷。加入50L乙酸乙酯，继续减压蒸干。加入乙酸乙酯440L加热溶清，活性炭脱色，热过滤，冷却至0～5℃搅拌结晶2小时。过滤，烘箱45℃左右减压干燥，得目标产物L-脯氨酰胺84.3kg，产率85.0％。产品纯度(HPLC)：99.8％；滴定含量：99.5％；D-脯氨酰胺：0.3％(GC)。[0039] 实施例5：D-脯氨酰胺的制备。
[0040] 将实施例2中得到的D-脯氨酸甲酯盐酸盐溶于甲醇400L，搅拌冷却至0～10℃，开始通入氨气反应，控温15～20℃，反应15小时。反应结束，减压蒸干甲醇。加入二氯甲烷700L搅拌溶解，冷却至0～10℃。开始滴加浓的氢氧化钾溶液(75kg溶于45kg水中)抽干，滴毕，保温搅拌反应1小时。过滤除去无机盐。滤液分层，水层再用二氯甲烷提取两次，每次250L。合并有机层，减压蒸干二氯甲烷。加入50L乙酸乙酯，继续减压蒸干。加入乙酸乙酯440L加热溶清，活性炭脱色，热过滤，冷却至0～5℃搅拌结晶2小时。过滤，烘箱45℃左右减压干燥，得目标产物D-脯氨酰胺79.3kg，产率80.0％。产品纯度(HPLC)：99.7％；滴定含量：99.1％；L-脯氨酰胺(GC)：0.2％。[0041] 实施例6：D-脯氨酰胺的制备。
[0042] 将实施例3中得到的D-脯氨酸乙酯盐酸盐溶于乙醇400L，搅拌冷却至0～10℃，开始通入氨气反应，控温15～20℃，反应10～20小时。反应结束，减压蒸干乙醇。加入二氯甲烷700L搅拌溶解，冷却至0～10℃。开始滴加浓的氢氧化钾溶液(75kg溶于45kg水中)抽干，滴毕，保温搅拌反应1小时。过滤除去无机盐。滤液分层，水层再用二氯甲烷提取两次，每次250L。合并有机层，减压蒸干二氯甲烷。加入50L乙酸乙酯，继续减压蒸干。加入乙酸乙酯440L加热溶清，活性炭脱色，热过滤，冷却至0～5℃搅拌结晶2小时。过滤，烘箱45℃左右减压干燥，得目标产物D-脯氨酰胺79.3kg，产率80.0％。产品纯度(HPLC)：99.7％；滴定含量：99.5％；L-脯氨酰胺(GC)：0.15％。[0043] 实施例7：L-脯氨酰胺的制备。
[0044] 将实施例1中得到的L-脯氨酸甲酯盐酸盐溶于甲醇400L，搅拌冷却至0～10℃，开始通入氨气反应，控温15～20℃，反应15小时。反应结束，减压蒸干甲醇。加入二氯甲烷700L搅拌溶解，冷却至0～10℃。开始滴加浓的氢氧化钠溶液(75kg氢氧化钠溶于80kg水中)抽干，滴毕，保温搅拌反应1小时。过滤除去无机盐。滤液分层，水层再用二氯甲烷提取两次，每次250L。合并有机层，减压蒸干二氯甲烷。加入50L乙酸乙酯，继续减压蒸干。加入乙酸乙酯440L加热溶清，活性炭脱色，热过滤，冷却至0～5℃搅拌结晶2小时。过滤，烘箱45℃左右减压干燥，得目标产物L-脯氨酰胺74.3kg，产率75.0％。产品纯度(HPLC)：99.8％；滴定含量：99.5％；D-脯氨酰胺(GC)：0.3％。
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