孕烷X受体胆汁酸与脂质代谢机制的研究进展

孕烷X受体胆汁酸与脂质代谢机制的研究进展

曹云海，陈

熙

安徽医科大学第一附属医院消化内科，安徽合肥230022

【摘要】孕烷X受体（pregnaneXreceptor，PXR）是一种配体依赖型受体，属于核受体超家族成员。通过相关基因的转录水PXR在胆汁酸、平，脂质代谢起到重要作用。【关键词】孕烷X受体；胆汁酸代谢；脂质代谢中图分类号：R969．1

文献标识码：A

文章编号：1006－5709（2010）10－0960－02

01-12收稿日期：2010-

AdvancesinpregnaneXreceptoraboutregulationofbileacidandlipidmetabolism

CAOYunhai，CHENXi

DepartmentofGastroenterology，theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity，Hefei230022，China【Abstract】PregnaneXreceptor（PXR），aligand-dependreceptor，belongstonuclearhormonereceptorsuper-fami-ly．PXRregulatestheexpressionofadiversityoftargetgenescontrollingbileacidhomeostasisandlipidmetabolism．【Keywords】PregnaneXreceptor；Bileacidmetabolism；Lipidmetabolism孕烷X受体（pregnaneXreceptor，PXR）是一种配体依赖型受体，属于核受体超家族成员。PXR存在于胞浆中，配体与PXR结合使之活化，形成配体-受体复

然后与类维甲酸类受体（retinoidXreceptor，合物，

RXR）形成异二聚体后转移到细胞核中与基因反应元件结合，调节相关基因转录。PXR的配体并不仅限于外源性配体，它的配体还包括了处方药、中草药、营养品、环境污染物等外源性物质。本文对PXR参与胆汁酸、脂质和维生素等物质代谢机制的研究进展做一综述。11．1

PXR与胆汁酸代谢

通过门静脉循环运回肝脏。胆汁酸在肝脏和肠道间有效而持续的循环过程即所谓的胆汁酸肝肠循环。1．2

在胆汁酸合成的经典途径

1过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-中，

PXR与胆汁酸合成

（peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγcoactivator

1，PGC-1）和肝细胞核因子4α（hepaticnuclearfactor4α，HNF4α）是CYP7A1基因转录所必须的反式作用因子，作用于CYP7A1基因上的胆汁酸反应元件（bileBARE），acidresponseelement，促进CYP7A1转录。多

1α从种药物和天然化合物能作用于PXR，使PGC-［1］

BARE分离，抑制CYP7A1转录。在替代途径中，PXR抑制CYP8B1基因转录的机制可能与抑制3］

CYP7A1转录类似［2，。研究发现，PXR可能并不

胆汁酸生物合成与肝肠循环人体内胆汁酸的

由CYP7A1为限合成主要有两种途径：一是经典途径，

速酶催化，中间产物为中性胆固醇，故又称中性途径，

这一过程受到胆汁酸的负反馈调节；另一条是由胆固hydroxylase，CYP27A1）与胆醇27α羟化酶（sterol27-αhydroxylase，CYP8B1）启固醇12α羟化酶（sterol12-动的替代途径，因生成酸性中间产物所以又称为酸性

途径，且不受胆汁酸影响。胆汁酸是在肝脏由胆固醇转变生成的，其生理功能在于帮助脂肪和脂溶性维生素的吸收转运，并参与体内胆固醇稳态的调节。在肝脏，胆固醇经过一系列酶促反应生成的初级胆汁酸随胆汁分泌进入胆囊并贮存。在进食状态下，胆囊收缩使胆汁酸随胆汁流入小肠。胆汁酸在帮助脂溶性物质转运进入肠细胞的过程中，有95%经肠道重吸收后又

mail：第一作者简介：曹云海，硕士研究生，研究方向：药物性肝病，E-qwe1234qty@126．com

通讯作者：陈熙，副主任医师，副教授，硕士生导师，研究方向：药物性肝E-mail：chenxi402@yahoo．com．cn病，

而在肠道中诱导其基因肝脏中的CYP27A1转录，

［4］

转录。1．3

胆汁酸的肝肠循环需要一

系列的转运体来完成。MRP2和MRP3都是ABC转运体家族成员，其中MRP2介导葡糖醛酸胆汁酸和硫酸

PXR能激活人和大鼠的胆汁酸盐通过肝细胞膜，

MRP2基因5'端ER-8反应元件结合，并激活其转

［5］

MRP3作为重要的胆汁酸外录。正常生理情况下，

PXR排系统表达水平非常低，而在胆汁淤积情况下，

［5，6］

，诱导浆膜底侧MRP3基因的转录同时抑制基底2（organicaniontransporting侧有机阴离子转运多肽-polypeptide2，OATP2）的基因转录，减少进入肝脏细胞的疏水性胆汁酸的量以保护肝脏细胞1．4

PXR与胆汁酸解毒

［7，8］

PXR与胆汁酸转运

。

疏水性胆汁酸的解毒过程

包括胆汁酸氧化、硫酸盐化和糖苷化，其中的关键酶有CYP3A（UDP-glucuronosyltransferases，UGTs）、脱氢表

sulfo-雄酮-磺基转移酶2A1（dehydroepiandrosterone-

胃肠病学和肝病学杂志2010年10月第19卷第10期ChinJGastroenterolHepatol，Oct2010，Vol.19，No.10·961·

transferase，SULT2A1）和UDP-葡糖醛酸基转移酶。

CYP3A是肝脏细胞一相反应中重要的的代谢酶，PXR与CYP3A基因增强子区DR23元件和CYP3A基因近端启动子区的倒向重复系列（evertedrepeat，ER26）元促进胆汁酸的分解和件结合并激活CYP3A基因转录，

［9］

并抑制PXR激活排出。SHP可与PXR反应，

CYP3A［10］。胆汁酸激活法尼酯X受体（farnesoidXre-ceptor，FXR），诱导SHP表达，这表明PXR可能存在

不需直接结合胆汁酸而调节细胞内胆汁酸水平通路。PXR能够通过结合到SULT2A1和UGTs基同时，

因启动子中的特定位点上激活SULT2A1和UGTs基

［11，12］

。促进胆汁酸的代谢因转录，22．1

PXR与脂质代谢调节PXR与脂质合成

PXR在代谢、总之，转运及维持机体内环境的稳

定中起着极为重要的作用，通过多种基因的表达与活性来调节多种物质的代谢平衡。目前对于PXR胆汁酸与脂质代谢相关研究的深入，将有助于人们更好地认识胆汁酸与脂质代谢机制，并为治疗相关代谢性疾病提供新的治疗靶点。运用已知的PXR知识，去指导临床合理用药和新药开发，也应该引起科学家和临床医生们的高度重视。

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早期的临床试验发现胆汁酸

与脂质代谢相关，给予胆汁酸螯合剂（抑制胆汁酸肠

低密度脂蛋白胆固道重吸收）可引起血浆总胆固醇、

C）降低，C）、醇（LDL-高密度脂蛋白胆固醇（HDL-甘油三酯（TG）水平增加。外源性给予CDCA则可显著增

C和TG水平。大量实验研并降低HDL-加LDL水平，

究发现PXR能够通过固醇调节元件结合蛋白（sterol

regulatoryelementbindingprotein，SREBP）依赖和非SREBP依赖途径诱导脂质合成。在非SREBP依赖途

PXR通过激活游离脂肪酸提取蛋白CD34、径中，过氧化物酶体增生物激活受体（PPARγ）和一系列脂质合

1和长链游离脂成酶（如硬脂酰基-辅酶a脱氢酶SCD-［13］

肪酸延长酶FAE）的基因转录调节脂质合成。但也

1（一种抑制脂质合成的有研究发现PXR诱导Lnsig-1的活性）的合成［14］，蛋白，抑制SREBP-进而抑制SREBP-1活性。当然这两种截然不同的研究结果还需

PXR从多个要更多的研究进行验证。不可否认的是，

水平调节脂质代谢。

2．2PXR与脂蛋白高密度脂蛋白（HDL）有多种抗动脉粥样硬化功能，诸如逆向转运游离胆固醇、抗炎、抗氧化以及保护内皮细胞等。Bachmann等研究发现PXR激动剂能够诱导apoAⅠ的表达［15］。Sporstol等在HepG2细胞与大鼠肝脏细胞体外培养研究中发现，PXR激动剂能够抑制高密度脂蛋白受体（SR-B1）蛋白的表达

［16］

。这些似乎预示着PXR有可能成为新的增

加HDL表达的靶基因。deHaan等通过给予转基因动物PXR激动剂PCN，发现PXR参与了E3L小鼠体内SR-B1E表达的抑制，1中胆固醇的含量，增加HDL-但

1中胆固醇含量。而降低E3L．CETP小鼠体内HDL-E3L．CETP小鼠恰恰是一种很好反映药物对人体HDL代谢影响的模型

。这些结果表明PXR激动剂并不

是理想的升高体内HDL含量的处置方案。

［17］

（下转第9页）

·9·胃肠病学和肝病学杂志2010年10月第19卷第10期ChinJGastroenterolHepatol，Oct2010，Vol.19，No.10

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