山东医药２０１２年第５２卷第４期 ・综述与讲座・ 胰腺癌肿瘤基因标记物的研究现况 康德新。，栾文勃 ，陈志奇 。张磊 ，梁春林 ，张国利 （１大庆油田总医院，黑龙江大庆１６３００１；２大庆市第四医院） 关键词：胰腺肿瘤；肿瘤标记，生物学；基因 中图分类号：Ｒ７３５．９ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００２－２６６Ｘ（２０１２）０４－０１０４－０３ 手术切除是胰腺癌惟一治愈手段，然而，８５％的 胰腺癌患者在就诊时已属晚期或发生远处转移，手 术切除率较低，故胰腺癌的早期诊断具有非常重要 的意义。胰腺癌患者血清中含有较多的肿瘤标记 物，临床应用较多的是ＣＡ１９．９、ＣＡ２４２及癌胚抗原 基因突变的敏感性并不高，且特异性也较差，难以与 慢性胰腺炎、胰腺上皮化生区分开来。有报道称，内 镜超声（ＥＵＳ）引导下的细针穿刺获得胰腺组织进行 Ｋ ｒａｓ基因的检测有助于胰腺癌和慢性胰腺炎的鉴 别…。此外，研究发现外周血Ｋ—ｒａｓ突变基因的表 达水平与ＣＡ１９－９表达水平关系密切，且Ｋ－ｒａｓ基因 （ＣＥＡ）等。然而，现阶段血清学肿瘤标记物由于灵 敏度及特异性尚未尽如人意，故临床急需有效的联 和ＣＡ１９－９联合应用检测敏感性可增加至９１％，对 胰腺癌早期诊断意义重大 。Ｋ．ｒａｓ基因对胰腺癌 合检测以提高其早期诊断率，改善整体治疗效果。 其中胰腺癌基因肿瘤标记物可作为血清学肿瘤标记 物的有效补充。本文就胰腺癌肿瘤基因标记物研究 现况进行简要综述。 １ 原癌基因与抑癌基因 ． 患者预后判断也有重要研究价值。有研究发现，胰 腺癌术后切缘发现Ｋ．ｒａｓ基因突变的患者，术后平 均生存期只有１５个月，而切缘未发现Ｋ－ｒａｓ基因突 变的患者其术后平均生存期为５５个月 。综上，Ｋ— ｒａｓ基因在胰腺癌早期诊断、预后判断、甚至基因治 现阶段认为与胰腺癌发生、发展关系密切的原 癌基因包括Ｋ—ｒａｓ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、丝／苏氨酸激酶２ 疗方面都存在广阔的应用前景。 ． （ＡＫＴ２）、ＥＧＦＲ、Ｓｔｒａｔｉｉｆｎ等，其中Ｋ．ｒａｓ基因被认为 是与胰腺癌关系最为密切的。Ｋ—ｒａｓ基因编码的 Ｐ２１蛋白是膜相关Ｇ蛋白，通过和细胞膜上酪氨酸 激酶受体结合调节细胞的增殖和分化。其原癌基因 发生突变成为癌基因，编码的蛋白如在生长因子介 导的信号通路中过度活化，即可诱导胰腺导管上皮 细胞发生化生及瘤变，如果达到一定的浓度可诱导 胰腺上皮细胞向侵袭性导管腺癌转化。现阶段认为 胰腺重度不典型增生组织和胰腺癌组织通常发 生Ｐ５３、ＢＲＣＡ２及ＤＰＣ４基因的失活，因此类基因一 般在胰腺恶性组织中发现，故被认为是胰腺癌发展 的晚期相关因素。与胰腺癌关系最密切的抑癌基因 为Ｐ５３基因，６０％～８０％的胰腺侵袭性肿瘤中发现 该基因的失活，且该基因在慢性胰腺炎中通常为阴 性。综上，我们认为Ｐ５３突变在胰腺癌的发生过程 中是具有高度特异性的肿瘤标志物。虽然Ｐ５３的基 因突变和胰腺癌的分型及恶性程度无密切相关性， 但有报道称Ｐ５３基因阳性患者术后采取化疗生存率 早期胰腺导管癌中有高于９０％的Ｋ－ｒａｓ基因在１２ 密码子发生点突变，故该基因是目前胰腺癌基因治 疗的重要靶点。胰腺癌患者的血清、胰液及肿瘤组 织中也可检测到Ｋ．ｒａｓ基因的改变，使该基因检测 的临床可操作性更强。研究发现，Ｋ—ｒａｓ基因ｌ２密 较高［４ｊ，故目前认为Ｐ５３基因与患者术后化疗预测 生存率有一定相关性。然而，Ｐ５３基因突变涵盖所 有基因，范围较大，不利于基因突变的鉴定，但通过 免疫印迹法检测Ｐ５３的蛋白表达则是有效的诊断方 法。现阶段认为Ｓｍａｄ基因家族（包括ＳＭＡＤ４和 码子的点突变常常发生在胰腺癌的早期阶段，甚至 有的胰腺癌患者胰液中检测到Ｋ—ｒａｓ突变基因１ ａ 后才出现临床症状，故现在临床开展了对胰腺癌高 危患者的胰液和粪便的Ｋ—ｒａｓ突变基因筛查以助于 胰腺癌的早期发现。然而，外周血、胰液检测Ｋ—ｒａｓ １０４ ＤＰＣ４）参与转化生长因子信号通路的调节。有报道 称在５５％的胰腺癌组织中发现ＤＰＣ４的突变失活， 突变形式以纯合性缺失和基因内突变为主。ＤＰＣ４ 山东医药２０１２年第５２卷第４期 的基因突变状态和蛋白表达水平密切相关，故可以 通过蛋白水平检测进行辅助诊断。 ２非编码小ＲＮＡｓ（ｍｉＲＮＡｓ） ｍｉＲＮＡｓ在转录后水平调节大量的转录物质， 在肿瘤的发生、发展、凋亡及血管形成方面起着重要 的调节作用。目前认为ｍｉＲＮＡｓ是在胰腺癌发生的 早期阶段即可能出现的异常表达。有学者采用定量 ＲＴ．ＰＣＲ技术在胰腺癌导管内乳头状黏液瘤标本中 筛选异常表达的ｍｉＲＮＡｓ，发现１０种ｍｉＲＮＡｓ在其 标本中呈现高表达，尤其是ｍｉＲ一１５５和ｍｉＲ一２１。随 后采用原位杂交技术发现，与对照组相比其在胰腺 癌导管内乳头状黏液瘤组织中也呈现高表达，以上 均提示ｍｉＲ一１５５可能为胰腺癌早期诊断标志物 Ｊ。 有研究显示，采用Ｒｅａｌ—Ｔｉｍｅ ＰＣＲ检测细针穿 刺抽吸胰腺癌组织标本中的ｍｉＲＮＡ一１９６ａ，发现在１ 个ＰａｎＩＮ．２、３个ＰａｎＩＮ．３和所有的ＰＤＡＣ中均有 ｍｉＲＮＡ．１９６ａ表达，正常组织中没有表达，表明ｍｉＲ— ＮＡ．１９６ａ过表达与胰腺癌的发生、发展相关，对胰腺 癌的早期诊断可能具有一定意义 。ｍｉＲＮＡ．１９６ａ一 ２高表达的胰腺癌患者平均生存期低于低表达的胰 腺癌患者 ，说明ｍｉＲＮＡ．１９６ａ－２和胰腺癌的预后 可能相关。有报道称，通过原位杂交方法检测发现 ｍｉＲＮＡ．２１在胰腺癌细胞中表达增强，在慢性胰腺 炎组织和正常组织中不表达或低表达，同时，胰腺癌 患者淋巴结呈阴性者的ｍｉＲＮＡ－２１高表达，患者平 均生存期（１５．２个月）明显低于不表达或低表达患 者（２７．７个月），提示ｍｉＲＮＡ－２１不仅在胰腺癌的鉴 别诊断中发挥作用而且与胰腺癌患者的预后密切相 关。我国也有学者通过胰腺癌组织及细胞系筛查出 ９５种ｍｉＲＮＡｓ水平的改变，然而，虽然这９５种ｍｉＲ— ＮＡｓ的表达水平与正常组织比较均有明显改变，但 ｍｉＲＮＡｓ表达谱在相应的胰腺癌个体的肿瘤组织或 细胞却不相同，提示ｍｉＲＮＡｓ个体表达的异质性。 进一步研究发现，ｍｉＲ一１９６ａ、ｍｉＲ－１９０、ｍｉＲ一１８６、ｍｉＲ一 ２２１、ｍｉＲ－２２２、ｍｉＲ－２００ｂ、ｍｉＲ－１５ｂ、ｍｉＲｏ９５的表达水 平在大多数胰腺癌组织或细胞系中明显上调，与正 常组织比较可上调程度各有不同，这不仅对研究胰 腺癌发病机制、早期诊断以及判断预后等方面具有 重要意义，也为靶向治疗提供重要依据。 亦有学者试图通过检测胰腺癌患者与对照组血 浆中的ｍｉＲＮＡｓ，以期寻找新的血清学肿瘤标志物。 通过对可能影响胰腺癌相关的信号通路的基因相关 ｍｉＲＮＡｓ进行筛选，发现ｍｉＲ－２１、ｍｉＲ．２１０、ｍｉＲ．１５５ 及ｍｉＲ一１９６ａ这４种ｍｉＲＮＡｓ在胰腺癌患者血清中 表达明显增加。其中ｍｉＲ一１５５被认为可能是早期诊 断胰腺癌的重要标记物。通过联合检测胰腺癌患者 血清中这４个ｍｉＲＮＡｓ可以使检测特异性达８９％， 然而检测敏感性相对较低，为６４％。综上，通过深 人研究胰腺癌患者血清中的ｍｉＲＮＡｓ将有助于寻找 到敏感性和特异性更高的胰腺癌血清学肿瘤标志 物，具有广阔的临床应用前景。 ３端粒和端粒酶 端粒为染色体末端的ＤＮＡ重复序列，具有保持 染色体完整性和细胞活性的作用，ＤＮＡ复制周期完 成后可以使端粒缩短，直至细胞发生程序性死亡。 端粒的缩短诱发染色体的缺失、融合及易位，可以发 生在肿瘤的初期，故对端粒进行定量检测对于肿瘤 早期诊断有一定的意义。端粒酶可以使端粒ＤＮＡ 连接在真核细胞染色体末端进而阻止端粒的进行性 缩短，避免肿瘤细胞发生程序性死亡，增强细胞的增 殖能力以形成永生化细胞。端粒酶在正常组织中活 性是被抑制的，在胰腺癌细胞中可被激活，端粒酶的 表达与胰腺癌的临床分期及诊断和预后均联系密 切，端粒酶的主要酶催化亚单位为端粒酶逆转录酶， 与其活性密切相关，在８８％的胰腺癌患者胰液中表 达，１７％的慢性胰腺炎患者胰液中也可表达，但于正 常组织中却缺乏表达。Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ等 采用免疫组 化法检测胰腺癌标本中端粒酶逆转录酶表达水平和 端粒酶活性，发现其表达敏感性为８７％、特异性为 ９２％、总体准确率为８９％，如果联合检测端粒酶活 性则敏感性可达１００％。进一步通过术前免疫组化 法检测胰液端粒酶逆转录酶的表达水平，其敏感性 为８５．１％、特异性为８２．１％、总准确率为８４．３％，而 传统的细胞学检测分别是４７．１％、８９．３％和 ５７．４％，将两种方法结合后，敏感性可提高至９２％、 总准确率可达８７．８％。综上，术前免疫组化法检测 胰液中端粒酶逆转录酶可以应用于诊断胰腺癌和恶 性导管内乳头状黏液瘤‘９ Ｊ。 上述几种基因标志物不仅有利于胰腺癌的早期 诊断、判断预后，也为靶向治疗的开展提供了一定的 理论依据。目前，胰腺癌肿瘤标记物的研究与相对 的理想状态还有一定距离，尤其单项肿瘤标志物检 测更难达到上述要求，故选择相关肿瘤标志物进行 联合检测在胰腺癌早期诊断和预后判断中具有重要 参考价值，需要我们进一步深人探讨。 参考文献： ［１］Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｋ，Ｙａｍａｏ Ｋ，Ｏｋｕｂｏ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｌｌｃｅｒ ａｎｄ ｆｏｃａｌ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ ｂｙ ｕｓｉｎｇ ＥＵＳ—ｇｕｉｄｅｄ ＦＮＡ ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｅｎｄｏｓｃ，２００５，６１（１）：７６－７９． （下转第１０８页） １０５ 山东医药２０１２年第５２卷第４期 因子涂层支架、雌二醇涂层支架等，期待从不同的角 度途径阻断ＩＳＲ的发生、发展，但其有效性及安全性 尚待后期研究。随着对ＩＳＲ机制研究的深入，可能 发明更多药物涂层支架，针对不同的“靶点”进行干 皮冠状动脉介入治疗指南（２００２）［Ｊ］．中华心血管病学杂志， ２００２，３０（１２）：７０７－７１８． ［４］Ｍｅｈｉｌｌｉ Ｊ，Ｂｙｒｎｅ ＲＡ，Ｔｉｒｏｃｈ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｉｒａｌ ｏｆ ｐａｃｌｉｔａｘ— ｅｌ－ｖｅｒｓｕｓ ｓｉｏｌｉｒｍｕｓ－・ｅｌｕｔｉｎｇ ｓｔｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ ｉｎ ｓｉｏｌｒｉｍｕｓ—ｅｌｕｔｉｎｇ ｓｔｅｎｔｓ：ｔｈｅ ＩＳＡＲ—ＤＥＳＩＲＥ ２（Ｉｎｔｒａｃｏｒｏｎａｒｙ Ｓｔｅｎｔｉｎｇ ａｎｄ Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｉｃ Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｄｒｕｇ Ｅｌｕｔｉｎｇ Ｓｔｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｉｎ—Ｓｔｅｎｔ 预，防止ＩＳＲ。四是新研发的生物可降解支架ｌ１０，１１ Ｊ、 可降解金属支架ｌｔ２，１３］均显示了良好的前景。此外， 使用药物涂层球囊行冠状动脉病变扩张可能降低再 狭窄发生率。 Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ ２）ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ｃｏｉｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１０，５５（２４）： ２７ｌ０．２７ｌ６． ［５］Ｓｃｈｅｌｌｅｒ Ｂ，Ｈｅｈｒｌｅｉｎ Ｃ，Ｂｏｃｋｓｃｈ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｉｎ—ｓｔｅｎｔ ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ ｗｉｔｈ ａ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ—ｃｏａｔｅｄ ｂａｌｌｏｏｎ ｃａｔｈｅｒ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００６，３５５（２Ｏ）：２１１３－２１２４． 综上所述，ＤＥＳ后再狭窄后重复ＤＥＳ置入目前 可能仍是较佳的治疗方式；ＰＴＣＡ（包括单纯球囊扩 张、切割球囊）也是可选方法；药物涂层球囊治疗 ＤＥＳ后ＩＳＲ显示了良好的前景；放射疗法不推荐用 ［６］Ｕｎｖｅｒｄｏｒｂｅｎ Ｎ，Ｖａｌｂｒａｃｈｔ Ｃ，Ｃｒｅｎｅｒｓ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ－ｃｏａｔｅｄ ｂａｔ— ｌｏｏｎ ｃａｔｈｅｒ ｖｅｒｓｕｓ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ・ｃｏａｔｅｄ ｓｔｅｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｉｎ－ｓｔｅｎｔ ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０Ｏ９，１１９（２３）：２９８６－２９９４． 于ＤＥＳ后ＩＳＲ。最后不要忘记：ＣＡＢＧ和药物治疗 是处理ＤＥＳ支架内再狭窄的重要可选方法，反复发 生支架内再狭窄的患者应建议行ＣＡＢＧ。介入技术 在解决ＩＳＲ的道路上不断在探索前进，冠状动脉斑 块旋磨术、定向性冠状动脉斑块旋切术、内放射治疗 ［７］张新勇，马长生．药物洗脱支架与支架内再狭窄［Ｊ］．临床心血 管病杂志，２００９，２５（７）：４８６－４８７． ［８］Ｓｐａｎｏｓ Ｖ，Ｓｔａｎｋｏｖｉｃ Ｇ，Ｔｏｂｉｓ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｏｆ ｉｎ－ｓｔｅｎｔ ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ：Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｕｈｒａｓｏｕｎｄ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ， ２００３，２４（２）：１３８—１５０． ［９］Ｗａｎｇ Ｌ，Ｌｉ ＧＨ，Ｃｈｅｎ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｖａｌｓａｒｔｎ—ａｅｌｕｔｉｎｇ ｓｔｅｎｔｓ ｏｎ 等也是探索过程中的尝试。此后还会出现更多针对 ＩＳＲ的新型器械与技术，但都需经过循证医学的验 ｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｔｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｔｙｐｅ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．Ｃｈｉｎ Ｍｅｄ Ｊ， ２００６，ｌ１９（７）：６０１－６０４． ［１Ｏ］Ｓｔａｃｋ ＲＳ，Ｃａｌｉｆ ＲＭ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＨＲ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｃａｒｄｉａｃ ｃａｔｈｅｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｔ Ｄｕｋｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ，１９８８， ６２（１０ Ｐｔ ２）：３Ｆ－２４Ｆ． 证。此外，日新月异的生物技术也可能为我们提供 更多的方法。有学者考虑应用病毒作为载体将特定 基因导人支架内平滑肌细胞，期待阻止局部平滑肌 细胞生长、迁移从而达到阻止ＩＳＲ目的，是非常具有 创新性的工作。对于ＤＥＳ的再狭窄的处理措施我 们期待更多的循证医学证据指导临床治疗。 参考文献： ［１］中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会．经 皮冠状动脉介入治疗指南（２００９）［Ｊ］．中华心血管病学杂志， ２００９，３７（１）：４－２５． ［１１］Ｌａｂｉｎａｓ Ｍ，Ｚｉｄａｒ ＪＰ，Ｓｔａｃｋ ＲＳ，ｅｔ ａ１．Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｓｔｅｎｔｓ：ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ［Ｊ］．Ｊ Ｉｎｔｅｒｖ Ｃａｒｄｉｏｌ，１９９５，８ （４）：３９５－４０５． ［１２］Ｐｅｕｓｔｅｒ Ｍ，Ｗｏｈｌｓｅｉｎ Ｐ，Ｂｒｕｇｍａｎｎ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ａ ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｅｍｐｏｒａｒｙ ｓｔｅｎｔｉｎｇ：ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｓｔｅｎｔｓ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｆｒｏｍ ｃｏｒｒｏｄｉｂｌｅ ｍｅｔａｌ—ｒｅｓｕｌｔｓ ６－１８ ｍｏｎｔｈｓ ａｆｔｅｒ ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｎｔｏ Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ ｗｈｉｔｅ ｒａｂｂｉｔｓ［Ｊ］．Ｈｅａｒｔ，２００１，８６（５）：５６３－５６９． ［１３］Ｐｅｕｓｔｅｒ Ｍ，Ｈｅｓｓｅ Ｃ，Ｓｃｈｌｏ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａ ｃｏｒｒｏｄｉｂｌｅ ｐｅｒｉｐｈｅｒｌ ｉａｒｏｎ ｓｔｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｐｏｒｃｉｎｅ ｄｅｓｃｅｎｄｉｎｇ ａｏｒｔａ ［２］乔志卿，何奔．药物洗脱支架植入后的支架内再狭窄的研究进展 ［Ｊ］．心脏杂志，２００８，２０（３）：３６６－３６９． 『３］中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会．经 ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉｌａｓ，２００６，２７（２８）：４９５５－４９６２． （收稿日期：２０１１－０５．１５） （上接第１０５页） ［２］Ｄｂｒｉｔｚ Ｊ，Ｐｒｅｓｔｏｎ Ｒ，Ｈ ｎｆｌｅｒ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｆｏｌｌｏｗ—ｕｐ ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｋ—ｒａｓ Ｍｕ— ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｆｉｎｅ－ｎｅｅｄｌｅ ａｓｐｉｒａｔｅｓ ｃａｎ ｃｌｓｓｉａｆｙ ｂｅｎｉｎ ａｎｄ ｍａｇｌｉｎａｇｎｔ ｔｉｓｓｕｅｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ，２００８，５４（１０）：１７１６—１７２４． ［７］Ｂｌｏｍｓｔｏｎ Ｍ，Ｆｒａｎｋｅｌ ＷＬ，Ｐｅｔｒｏｃｃａ Ｆ，ｅｔ ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓ－ ｓｉｏｎ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｔｏ ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｆｒｏｍ ｎｏｒｍａｌ ｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｅ ｐｌｔａｓｍａ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｐａｎｃｒｅ— ａｓ，２００９，３８（５）：５３４＿５４１． ［３］Ｋｉｍ Ｊ，Ｒｅｂｅｒ ＨＡ，Ｄｒｙ ＳＭ，ｅｔ ａ１．Ｕｎｆａｖｏｕｒａｂｌｅ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔ－ ｅｄ ｗｉｔｈ Ｋ－ｒｓ ｇｅｎｅ ｍｕｔ￣ｉａｏｎ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｍａｒｇｉｎｓ ｐａｎｃｒｅａｓ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＪＡＭＡ，２００７，２９７（１７）： ｌ９０１—１９０８． ［Ｊ］．Ｇｕｔ，２００６，５５（１１）：１５９８—１６０５． ［４］Ｄｏｎｇ Ｍ，Ｎｉｏ Ｙ，Ｙａｍａｓａｗａ Ｋ，ｅｔ ａ１．０５３ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｉｓ ｎｏｔ ａｎ ｉｎｄｅ— ｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｉｎｄｉｃａｔｏｒ，ｂｕｔ ａｆｆｅｃｔｓ ｔｈｅ ｅｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａｄｊｆｕｖａｎｔ ［８］Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ Ｙ，Ｍｕｒａｋａｍｉ Ｙ，Ｕｅｍｕｒａ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ（ｈＴＥＲＴ）ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｉｓｓｕｅ ａｎｄ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｊｕｉｃｅ ｆｒｏｍ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００８，１４３ （１）：１１３—１２５． ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｏｎｅｏｌｏｇｙ，２００３，８２（２）：１１１—１２０． ［９］Ｎａｋａｓｈｉｍａ Ａ，Ｍｕｒａｋａｍｉ Ｙ，Ｕｅｍｕｍ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ ｏｆｈｕｍａｎ ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓｅ ｉａｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｊｕｉｅｅ ａｓ ａ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｏｆ ［５］Ｈａｂｂｅ Ｎ，Ｋｏｏｒｓｔｒａ ＪＢ，Ｍｅｎｄｅｎ ＪＴ，ｅｔ １．ＭｉａｃｒｏＲＮＡ ｍｉＲ一１５５ ｉｓ ａ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｅａｒｌｙ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｎｅｏｐｌａｓｉａ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ， ２００９，８（４）：３４ｏ＿３４６． ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｍａｌｉｎａｇｎｃｙ［Ｊ］．Ｐａｎｃｅｒｓ，２００ａ９，３８（５）：５２７－５３３． （收稿日期：２０１１－０１－２０） ［６］Ｓｚａｆｒａｎｓｋａ ＡＥ，Ｄｏｌｅｓｈａｌ Ｍ，Ｅｄｍｕｎｄｓ ＨＳ．Ａｎａｔ）ｒｓｉｓ ｏｆ ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ １０８
